ვენჯუნ ტუ [Wenjun Tu] [1,2,3],#, ჰონგ ვანგი [Hong Wang] [4],#, სონგ ლი [Song Li] [1], ქიანგ ლიუ [Qiang Liu] [1],*, ჰონგ შა [Hong Sha] [4],*
[1] სხივური მედიცინის ინსტიტუტი, ჩინეთის სამედიცინო მეცნიერებათა აკადემია და პეკინის კავშირის სამედიცინო კოლეჯი, ტიანჯინი, ჩინეთი
[2] ნეიროქირურგიის განყოფილება, დედაქალაქის სამედიცინო უნივერსიტეტის პეკინის ტიანტანის საავადმყოფო, პეკინი, ჩინეთი
[3] ტრანსლაციური მედიცინის ცენტრი, ინსულტის ინსტიტუტები, ვეიფანგის სამედიცინო უნივერსიტეტი, ვეიფანგი, ჩინეთი
[4] ბიოსამედიცინო ინჟინერიის ინსტიტუტი, ჩინეთის სამედიცინო მეცნიერებათა აკადემია და პეკინის კავშირის სამედიცინო კოლეჯი, ტიანჯინი, ჩინეთი
აბსტრაქტი: ოქსიდაციური სტრესი განისაზღვრება, როგორც დისბალანსი თავისუფალი რადიკალებისა და რეაქტიული მეტაბოლიტების ან [რეაქტიული ჟანგბადის სახეობები (ROS)] წარმოებას შორის და მათი აღმოფხვრა დამცავი მექანიზმების, მათ შორის ანტიოქსიდანტების საშუალებით. ასეთი დისბალანსი იწვევს უჯრედების და მნიშვნელოვანი ბიომოლეკულების და უჯრედების დაზიანებას, რაც იწვევს უარყოფით გავლენას მთელ ორგანიზმზე. ჟანგვითი სტრესის ყოველდღიური ბიოლოგიური რეაქციის ცენტრში არის კელჩის მსგავსი ECH-სთან ასოცირებული ცილა 1 (Keap1) – ბირთვული ფაქტორი ერითროიდთან დაკავშირებული 2 ფაქტორი 2 (Nrf2) – ანტიოქსიდანტური რეაგირების ელემენტები (ARE) არეგულირებს მრავალი ანტიოქსიდანტური გენის ტრანსკრიფციას, რომლებიც ინარჩუნებენ უჯრედულ ჰომეოსტაზს და დეტოქსიკაციის გენებს, რომლებიც ამუშავებენ და ანადგურებენ კანცეროგენებს და ტოქსინებს, სანამ მათ ზიანს მიაყენებენ. რედოქსზე მგრძნობიარე სასიგნალო სისტემა Keap1/Nrf2/ARE მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ფიჭური ჰომეოსტაზის შენარჩუნებაში სტრესულ, ანთებით, კანცეროგენულ და პრო-აპოპტოზურ პირობებში, რაც საშუალებას გვაძლევს განვიხილოთ იგი, როგორც ფარმაკოლოგიური სამიზნე. ამ ეტაპზე, ჩვენ მიმოვიხილავთ და განვიხილავთ Keap1/Nrf2/ARE სისტემის რეგულირების ბოლოდროინდელ მიღწევებს და მის როლს ფიზიოლოგიურ და პათოფიზიოლოგიურ პირობებში, მაგ. როგორებიცაა ვარჯიში, დიაბეტი, გულსისხლძარღვთა დაავადებები, კიბო, ნეიროდეგენერაციული დარღვევები, ინსულტი, ღვიძლი და თირკმლის სისტემა და ა.შ. და ამგვარი.
საკვანძო სიტყვები: ოქსიდაციური სტრესი, რეაქტიული ჟანგბადის სახეობები, Keap1/Nrf2/ARE, ანთების საწინააღმდეგო, ანტიოქსიდანტი, Low–level laser irradiation
- ოქსიდაციური სტრესი
ოქსიდაციური სტრესი, როგორც ცნება, რედოქს ბიოლოგიასა და მედიცინაში, ჩამოყალიბდა 1985 წელს [1]. 2018 წლის დასაწყისში, ამ ტერმინისთვის ნაჩვენებია დაახლოებით 188 188,737 მასალა PubMed. ოქსიდაციური სტრესი განისაზღვრება, როგორც დისბალანსი თავისუფალი რადიკალებისა და რეაქტიული მეტაბოლიტების ან [რეაქტიული ჟანგბადის სახეების (ROS)] წარმოებას შორის და მათი აღმოფხვრა დამცავი მექანიზმებით, როგორიცაა (ანტიოქსიდანტები) [2]. ეს დისბალანსი იწვევს უჯრედების და მნიშვნელოვანი სასიცოცხლო ბიომოლეკულების და უჯრედების დაზიანებას, პოტენციური ზემოქმედებით მთელ ორგანიზმზე [3].
ROS, რომლებიც ნორმალური უჯრედული მეტაბოლიზმის პროდუქტებია და მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ მცენარეულ და ცხოველურ უჯრედებში სასიგნალო გზების სტიმულირებაში, შიდა და გარეუჯრედულ გარემოში ცვლილებების საპასუხოდ [4]. ROS-ის უმეტესობა წარმოიქმნება უჯრედებში მიტოქონდრიული რესპირატორული ჯაჭვით [5]. ენდოგენური მეტაბოლური რეაქციების დროს, აერობული უჯრედები წარმოქმნიან ROS-ს, როგორებიცაა სუპერქსიდის ანიონი (O2−), წყალბადის ზეჟანგი (H2O2), ჰიდროქსილის რადიკალი (OH•) და ორგანული პეროქსიდები, როგორებიცააც მოლეკულური ჟანგბადის ბიოლოგიური რედუქციის ნორმალური პროდუქტები [6]. თუ ROS-ის წარმოება იზრდება ამ ბუფერული სიმძლავრის ზღურბლს მიღმა, ეს რეაქტიული სახეობები იწვევს უკონტროლო რეაქციებს არამიზნობრივ უჯრედშიდა ნაერთებთან, რითაც იჟანგება ნუკლეინის მჟავები, ცილები, ფიჭური მემბრანა და სხვა ლიპიდები. ცილები და ლიპიდები, ასევე, მნიშვნელოვანი სამიზნეებია ოქსიდაციური შეტევისთვის და ამ მოლეკულების მოდიფიკაციამ შეიძლება გაზარდოს მუტაგენეზის რისკი [7]. ROS-ის გაზრდილი დონე იწვევს ოქსიდაციურ სტრესს და ძლიერ აზიანებს ლიპიდებს, ცილებს და დნმ-ს [8].
ოქსიდაციური სტრესი შეიძლება ააქტიურებდეს ტრანსკრიფციის სხვადასხვა ფაქტორს, მათ შორის, ბირთვული ფაქტორის კაპას მსუბუქი ჯაჭვის გამაძლიერებელ გააქტიურებულ B უჯრედებს (NF-κB), AP-1 აქტივატორ ცილა 1-ს, p53-ს, HIF- ჰიპოქსიით ინდუქციურ ფაქტორ 1α-ს, პეროქსიზომების პროლიფერატორით აქტივირებულ რეცეპტორ γ-ს (PPAR -γ), β-კატენინს/Wnt და Nrf2-ს. ამ ტრანსკრიფციული ფაქტორების გააქტიურებამ შეიძლება გამოიწვიოს 500-ზე მეტი სხვადასხვა გენის ექსპრესია. ROS-ის სუპრაფიზიოლოგიურმა დონემ, რომელიც აღემატება ფიჭური რადიკალების გამწმენდის სისტემების შესაძლებლობებს, შეიძლება გამოიწვიოს ოქსიდაციური სტრესი და გაააქტიუროს ანთების საწინააღმდეგო გზები [8]. ROS ხელს უწყობს ენდოთელიუმის დისფუნქციას და ათეროსკლეროზული დაზიანებების შემდგომ ფორმირებას [9]. სინამდვილეში, როგორც in vitro, ისევე მცირე in vivo კვლევები, მეტყველებენ იმაზე, რომ ანტიოქსიდანტური ქელატებით ან ანტიოქსიდანტური, ფერმენტებით მკურნალობამ შეიძლება ხელი შეუშალოს ROS-ით გამოწვეულ დაზიანებას [8].
წინა კვლევების თანახმად, უწყვეტმა ოქსიდაციურმა სტრესმა შეიძლება გამოიწვიოს ქრონიკული ანთება, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სხვადასხვა ქრონიკული დაავადებები. როგორც ექსპერიმენტულ, ასევე კლინიკურ კვლევებში მზარდი მტკიცებულებები ცხადყოფს, რომ ოქსიდაციური სტრესი დიდ როლს თამაშობს შაქრიანი დიაბეტის ორივე ტიპის პათოგენეზში [10]. გაზრდილი ოქსიდაციური სტრესი უკავშირდება ათეროსკლეროზის ენდოთელიუმის ფუნქციის დაქვეითებას და შეიძლება მონაწილეობა მიიღოს კორონარული დაავადებების მქონე პაციენტების გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების პათოგენეზში [11]. ენდოთელიუმის დისფუნქცია და სისხლძარღვთა გაზრდილი ოქსიდაციური სტრესი პროგნოზირებს გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების რისკს კორონარული არტერიის დაავადებით [11]. ენდოთელიუმის დისფუნქცია და სისხლძარღვთა გაზრდილი ოქსიდაციური სტრესი პროგნოზირებს გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების რისკს კორონარული არტერიების დაავადების მქონე პაციენტებში [12]. გარდა ამისა, შემოთავაზებულია, რომ ოქსიდაციური სტრესი მონაწილეობს სხვა მრავალი დაავადების პათოგენეზში, როგორიცაა კიბო [7], ნევროლოგიური და ფილტვის დაავადებები, ასაკთან დაკავშირებული მაკულარული გადაგვარება [13], სისტოლური და დიასტოლური გულის უკმარისობა [14] ], ალცჰეიმერის დაავადება (AD) [15], პარკინსონის დაავადება (PD) და გვერდითი ამიოტროფიული სკლეროზი [16], ნეიროდეგენერაციული დაავადებები [17], მიკროვასკულური და მაკროვასკულარული გართულებები დიაბეტიან დიაბეტიან პაციენტებში [18] და გულ-სისხლძარღვთა მოვლენები ქრონიკული დაავადებების მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ თირკმლის დაავადება (CKD) [19].
ნახატი 1. Keap1-ის დომეინის სტრუქტურები. Keap1 შედგება სამი ძირითადი ფუნქციური დომენისგან: BTB, IVR და Kelch/β-პროპელერის დომენები.
- Keap1/Nrf2/ARE-ის ბიოლოგია
ყოველდღიური ბიოლოგიური რეაქციის ოქსიდაციური სტრესის ცენტრში არის კელჩის მსგავსი ECH-სთან ასოცირებული ცილა 1 (Keap1)-ბირთვული ფაქტორი ერითროიდთან დაკავშირებული 2 ფაქტორი 2 (Nrf2) – ანტიოქსიდანტური რეაქციის ელემენტები (ARE), არეგულირებს მრავალი ანტიოქსიდანტური გენის ტრანსკრიფციას, რომლებიც ინარჩუნებენ უჯრედულ ჰომეოსტაზს და დეტოქსიკაციის გენებს, რომლებიც ამუშავებენ და ანადგურებენ კანცეროგენებს და ტოქსინებს, სანამ ისინი ზიანს გამოიწვევენ.
2.1 Keap1
Keap1 არის 624-ამინომჟავისგან შემდგარი, ცისტეინით მდიდარი, ჰომოდიმერული თუთია-თითისებრი ცილა, რომელიც მოქმედებს როგორც ადაპტერი Cul3-Rbx E3 უბიქვიტინ ლიგაზას კომპლექსისთვის (ნახ. 1) [20]. Keap1 შედგება ექვსი დომენისგან, რომელშიც სამი არის ფართო რთული, ტრამვაისებრი, ხარახურა (BTB) დომენი, ერთი არის ჩარევის რეგიონი (IVR) და ორი გლიცინის განმეორებითი დომენები (DGR) (სურათი 1). Keap1 უკავშირდება Nrf2 ტერმინალის Neh2 დომენს თავისი Kelch დომენის საშუალებით, ხოლო Keap1 BTB დომენს Cul3 იყვანს. Nrf2-ის DGR დომენთან შეერთება კონკურენტულად ინჰიბირდება სპეციფიკური მოტივების მქონე პროტეინების მიერ, როგორებიცაა p62 და BRCA2-ის პარტნიორი და ლოკალიზატორი [21]. IVR დომენს, Cul3 ცილასთან ურთიერთქმედების გარდა, რომელიც შეიცავს E3 ლიგაზას კომპლექსს Roc1-თან ერთად [22], აქვს ბირთვული ექსპორტის სიგნალის თანხმობა, რაც მნიშვნელოვანია Keap1-ის ლოკალიზაციისთვის ციტოპლაზმაში [23]. ცისტეინის მნიშვნელოვანი ნარჩენები გამოვლენილია ელექტროფილების მგრძნობელობისთვის BTB (Cys151) და IVR (Cys273 / 288) დომენებში [24].
ნახატი 2. Nrf2-ის დომენის სტრუქტურები. Nrf2 ცილა შეიცავს 7 დომენს, Neh1-Neh7. ETGE და DLG მოტივები Neh2 დომენში აუცილებელია Keap1-ის კელჩის დომენთან პირდაპირი ურთიერთქმედებისათვის.
2.2 Nrf2
Nrf2 არის 605 ამინომჟავის ტრანსკრიფციის ფაქტორი, რომელიც შედგება შვიდი ფუნქციური დომენისგან (Neh1-7) (ნახ. 2). N-ტერმინალური Neh2 დომენი წარმოადგენს შემბოჭველი ცილის Keap1-ის ინჰიბირების ადგილს და იგი აერთებს Keap1 ჰომოდიმერს ორ ადგილას [2]. მას აქვს მაღალი ასოცირების შებოჭვის ადგილი ETGE მოტივთან და დაბალი ასოცირების ადგილი DLG მოტივით, რომელიც გამოყოფილია ალფა სპირალის ზონით, რომელიც ქმნის Nrf2 აქტივაციის “ჩამკეტისა და სახურავის” თეორიის საფუძველს [25-26]. Neh1 დომენი, თავისი ძირითადი ლეიცინის ელვისებური მოტივით, საშუალებას გვაძლევს Nrf2 დაუკავშირდეს ARE თანმიმდევრობას [27-28]. Neh3 დომენის C ტერმინალი ურთიერთქმედებს ტრანსკრიპციის თანააქტივატორთან CHD6, რომელიც წარმოადგენს ქრომო-ატპაზას/ჰელიკაზას დნმ-შემბოჭველ ცილას, რომელიც პასუხისმგებელია ARE-დამოკიდებული გენების ტრანსაქტივაციაზე ქრომატინის გადაკეთების შემდეგ [29-31]. Neh4 და Neh5 წარმოადგენს ტრანსკრიფციის აქტივაციის დომენებს, რომლებიც უკავშირდებიან კოაქტივატორს ციკლური ადენოზინის მონოფოსფატთან (AMP)-რეაგირებს ელემენტთან შეკავშირებულ ცილას და ხელს უწყობს Nrf2 ტრანსკრიფციას [31]. გარდა ამისა, Neh4- სა და Neh5-ს ასევე შეუძლიათ ურთიერთქმედება ბირთვულ კოფაქტორთან RAC3/AIB1/SRC-3 და გააძლიერონ Nrf2- ზე გათვლილი ARE გენის ექსპრესია [29-31]. Neh7 დომენი ურთიერთქმედებს რეტინოულ X რეცეპტორთან α, რითაც ახდენს რეპრესიას Nrf2 [32].
2.3 Keap1/Nrf2/ARE
Nrf2 ცენტრალური მოთამაშეა უჯრედული დამცავი მექანიზმების რეგულირებაში გარემო სტრესებისგან [33]. ნორმალურ ფიზიოლოგიურ პირობებში, Nrf2, უმეტესად, ციტოზოლში გამოიყოფა აქტინით შეკავშირებული ინჰიბიტორი ცილით Keap1, თუთიის მეტალოპროტეინით, რომელიც ლოკალიზებულია პლაზმის მემბრანის მახლობლად [34-37]. ოქსიდაციური სტრესის დროს, Nrf2-Keap1 ურთიერთქმედება წყდება დოზაზე დამოკიდებული წესით, ხოლო თავისუფალი და ახლად სინთეზირებული Nrf2 გადადის ბირთვში და ჰეტეროდიმერიზდება ერთ-ერთი მცირე მაფის (კუნთ-აპონევროზული ფიბროსარკომას ონკოგენური ჰომოლოგიური) ცილებით [38]. როგორც ნაჩვენებია ნახატზე 3, ჩვენ ვთავაზობთ, რომ Nrf2/Maf კომპლექსი ააქტიურებს ARE-დამოკიდებულ გენის ექსპრესიას მთელი რიგი ანტიოქსიდანტური და ციტოპროტექტორული ცილებისა. Nrf2/Maf/ARE კომპლექსი ასევე ასრულებს ფიზიოლოგიურ როლს მისი ანთების საწინააღმდეგო, ანტიოქსიდანტური, დეტოქსიკაციის, აუტოფაგიისა და პროტეაზომის მოქმედებით.
Nrf2-სა და Keap1-ს შორის ურთიერთქმედების მოშლა საკმარისია Nrf2 ბილიკის გააქტიურებისათვის, რასაც აჩვენებს ციკლინზე დამოკიდებული კინაზას ინჰიბიტორი p21Cip/WAF1-ით Nrf2 აქტივაციის შემთხვევაში, რომელიც კონკურენციას უწევს Keap1-ს Nrf2-ის DLG მოტივთან დასაკავშირებლად და ამით იცავს Nrf2-ს უბიქვიტინებისგან DLG ჩამკეტის გახსნით [39]. p62 გამოვლინდა, როგორც სხვა ცილა, რომელიც ააქტიურებს Nrf2-ს Keap1-Nrf2 ურთიერთქმედების დარღვევით აუტოფაგიის დეფიციტის მქონე უჯრედებში (ნახ. 3) [40]. Keap1-ის გარდა, აქტიური Nrf2 დონის რეგულირება ხდება აუტოფაგიითა და p62-ით, რომელიც არის უბიქვიტინგამკვრივებელი ცილა, რომელიც ხარაჩოსავით მოქმედებს რამდენიმე ცილოვანი აგრეგატისთვის და იწვევს მათ დეგრადაციას აუტოფაგიით პროტეაზომის ან ლიზოსომის ბილიკის საშუალებით [41]. ნორმალური პირობების p62 დეგრადირდება აუტოფაგიის საშუალებით. ოქსიდაციური სტრესი არეგულირებს p62-ს Keap1-ის შედეგად სეკვესტრირებით და Nrf2 და Nrf2-დამოკიდებული ანტიოქსიდანტური თავდაცვის გენის ექსპრესიის აქტივაციით [38]. გარდა ამისა, Nrf2/ARE სიგნალის რეგულირებაში მონაწილეობა მიიღეს პროტეინ კინაზა C-მ, მიტოგენით აქტივიზირებულმა ცილოვანმა კინაზებმა და ფოსფოტიდილინოზიტოლ 3-კინაზამ (PI3K) (ნახ. 3) [42].
ნახატი 3. Keap1-Nrf2-ARE გზა. ფიზიოლოგიურ პირობებში Nrf2 იზღუდება ციტოპლაზმაში Keap1-Cul3-Rbx1 კომპლექსთან ასოცირების გზით. ოქსიდაციური სტრესის საპასუხოდ, Nrf2 გამოიყოფა Keap1-ის ტრანსლოკაციიდან ბირთვში და ჰეტეროდიმერიზდება ერთ-ერთი მცირე მაფის (კუნთოვანი კუნთოვანი ფიბროსარკომა ონკოგენური ჰომოლოგიური) ცილებით. ეს კომპლექსი ააქტიურებს მთელი რიგი ანტიოქსიდანტური და ციტოპროტექტორული ცილების ARE-დამოკიდებული გენის ექსპრესიას.
2.4 ქვემო დინების სამიზნე ცილა რეგულირდება Keap1/Nrf2/ARE სასიგნალო გზით
Nrf2-ს შეუძლია აიცილოს Keap1-ის შუამავლობის დეგრადაცია, გადაიტანოს ბირთვში და გაააქტიუროს ARE-დამოკიდებული გენის ექსპრესია რიგი ანტიოქსიდანტური და ციტოპროტექტორული ცილებისა, მათ შორის ჰემე ჟანგბადი-1 (HO-1), NAD (P) H დეჰიდროგენაზა, ქინონი 1 (NQO1) ), c-გლუტამილცისტეინის სინთეტაზა, გლუტათიონ პეროქსიდაზა 1, გლუტათიონინი S-ტრანსფერაზა (GST), გლუტათიონ რედუქტაზა (GR) და სუპერქსიდ დისმუტაზა (SOD) [43].
(1) Keap1/Nrf2/ARE არეგულირებს გლუტათიონის (GSH) დონეს GSH სინთეზური და რეგენერაციული ფერმენტების არეგულირებით, ფერმენტების ჩათვლით, GSH კოფაქტორად იყენებენ [2]. გლუტამატის ცისტეინის ლიგაზა (GCL), მათ შორის მისი ორი ქვედანაყოფი GCLC და GCLM, ახდენს კატალიზაციას სიჩქარის შეზღუდვის ეტაპზე GSH სინთეზში. GCLC და GCLM რეგულირდება Nrf2-ით [44].
(2) სოდ არის მეტალონზიმი (Zn, Cu-SOD), რომელიც სტაბილიზირებულია თუთიის საშუალებით, სპილენძით, როგორც აქტიური უბნის საწინააღმდეგო რედუქციის საშუალებით. მანგანუმი არის რედოქს-აგენტი მიტოქონდრიულ SOD-ში.
(3) NAD (P) H: NQO-1 არის ინდუქციური ფერმენტი, რომელიც კოდირებულია NQO1 გენით. ბოლოდროინდელი სამუშაოების თანახმად, Nrf2-Keap1 გზა არეგულირებს ციტოზოლიური და მიტოქონდრიული ROS წარმოებას. Nrf2-ის დეფიციტი იწვევს NAPDPH ოქსიდაზას 2-ის აქტივობას და Nrf2-ის შეუზღუდავ აქტივაციას, რადგან Keap1-ის ვარდნა იწვევს NADPH ოქსიდაზა 4-ის გაძლიერებულ აქტივობას [45], რაც ხაზს უსვამს Nrf2-Keap1 წყვილის მნიშვნელოვან როლს რედოქს ჰომეოსტაზში და NADPH ოქსიდაზას Nrf2-ის რეგულირებაში. [46-47].
(4) HO-1, დაშიფრული HMOX1 გენით, არის ინდუქციური ფერმენტი, რომელიც კატალიზირებს ჰემით შეკრული Fe-ს გათავისუფლებას და ქმნის ბილივერდინს. ამის შემდეგ, ბილივერდინი შეიძლება შემცირდეს ბილივერდინ რედუქტაზით ბილირუბინზე, გამოყოფს ნახშირბადის მონოქსიდს (CO) და ახდენს მისი ანთების საწინააღმდეგო ეფექტს. წინა კვლევამ აჩვენა, რომ Nrf2-ARE გზა და მისი ქვედა ანტიოქსიდანტური ფერმენტი HO-1 გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს მელანოციტებისთვის H2O2 გამოწვეულ ჟანგვით დაზიანებას [48].
(5) კატალაზა არის მაღალეფექტური ფერმენტი, რომელიც ამცირებს H2O2 წყალსა და ჟანგბადს კატალიზურ ადგილას Fe-ის გამოყენებით [49-50].
(6) თიორედოქსინი (Trx) არის ცილის დისულფიდ რედუქტაზა, რომელიც თავისთავად იკლებს თიორედოქსინ რედუქტაზას (TrxR) [51]. Nrf2 და oxidoreductase thioredoxin-1 (Trx-1) ადრე იქნა გამოვლენილი, როგორც დამცავი ფაქტორები გულ-სისხლძარღვთა დარღვევებში, Trx-1 მასტიმულირებელი დაჟანგვითი ფოსფორილაციით და ტრიკარბოქსილის მჟავას ციკლით პეროქსიზომის პროლიფერატორის გააქტიურებული რეცეპტორების გამა კოაქტივატორით 1α და Nrf2 კარდიომიოციტოზებში და Nrf2 Trx-1 ექსპრესია [52-53].
(7) გარდა ამისა, ARE– რეაგირებადი გენების უშუალო დარეგულირების გარდა, Nrf2 ასევე ხელს უწყობს ანტიოქსიდანტურ და დეტოქსიკაციურ გზებს NADPH-ის სინთეზისა და რეგენერაციის გაზრდით, რომელიც წარმოადგენს ნიაცინის წარმომქმნელ შემამცირებელ აგენტს. NADPH არის პირდაპირი ანტიოქსიდანტი და გამოიყენება როგორც ფერმენტის კოფაქტორი მრავალი რედოქს რეაქციის დროს, მაგალითად, GSH-ით GR-ით შემცირებისას [54-55].
(8) Nrf2-დეფიციტური თაგვები უფრო მგრძნობიარენი არიან ბენზო [α] პირონით გამოწვეული სიმსივნის წარმოქმნისადმი, რაც მიანიშნებს იმაზე, რომ Nrf2 აუცილებელია II ფაზის მეტაბოლიზმისთვის [56]. გარდა ამისა, ასევე იქნა შემოთავაზებული Nrf2 სისტემის როლი I ფაზასთან დაკავშირებულ გენებსა და III ფაზის ქსენობიოტიკურ ტრანსპორტიორებში [57]. Nrf2-მა შეიძლება მონაწილეობა მიიღოს ქსენობიოტიკური მეტაბოლიზმის მთლიან პროცესში. ერთობლივად, ქსენობიოტიკური მეტაბოლიზმისგან დაცვა და ეფექტური ანტიოქსიდანტური სისტემის უზრუნველყოფა, Nrf2 შეიძლება ჩაითვალოს ცხოველთა ევოლუციის ერთ-ერთ მთავარ ფაქტორად ცვალებად გარემოში [38]. მეორეს მხრივ, Nrf2/Keap1 სისტემა შეიძლება ეპიგენეტურად რეგულირდეს დნმ მეთილირებით, ჰისტონის მოდიფიკაციითა და მიკრორნმ-ებით, რაც Nrf2 რეგულაციასა და ფუნქციონირებას სირთულის კიდევ ერთ ფენას უმატებს [58].
(9) Nrf2 და NF-κB გზები არეგულირებენ უჯრედოვანი რედოქსის სტატუსის ფიზიოლოგიურ ჰომეოსტაზს და სტრესზე და ანთებაზე რეაგირებას [38]. წინა კვლევების თანახმად, Nrf2 მნიშვნელოვან როლს ასრულებს NF-κB-ზე ორიენტირებული ანთებითი რეაქციების წინააღმდეგ, მრავალი ექსპერიმენტული მოდელის [59-61]. Rac1, რომელიც აქტიურდება ლიპოპოლისაქარიდებით, ასტიმულირებს NF-κB-ს Nrf2-ის გამოწვევაში, რაც თავის მხრივ არეგულირებს HO-1 ექსპრესიას. შემდეგ, HO-1 ამცირებს NF-κB ანთებითი აქტივობას და უჯრედებს უფრო მეტად ამცირებს გარემოში, რაც აუცილებელია NF-κB აქტივაციის შეწყვეტისთვის [62-63].
- Keap1/Nrf2/ARE ბილიკი და დაავადებაზე გავლენა
Keap1/Nrf2/ARE გზა წარმოადგენს უჯრედული თავდაცვის ერთ-ერთ ყველაზე მნიშვნელოვან მექანიზმს ოქსიდაციური სტრესისა და ქსენობიოტიკური დაზიანებისგან [64]. Keap1/Nrf2/ARE გზა მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ჯანმრთელობის გამძლეობაში, მათ შორის ანთებით დაავადებებში [65], ნეიროდეგენერაციულ დაავადებებში [66], PD [67], AD-ში [68], ინსულტში [69], თირკმელების ქრონიკულ დაავადებაში [70], ათეროსკლეროზში [71], [72], გულსისხლძარღვთა დაავადებებში [73] და რევმატოიდულ ართრიტში [74].
3.1 ვარჯიში
გადაჭარბებული ROS დონის კვლევით და რედოქს ჰომეოსტაზის აღდგენით, Nrf2-ს შეუძლია თავიდან აიცილოს ასაკთან დაკავშირებული კუნთოვანი დარღვევები და გადამწყვეტი როლი შეასრულოს ვარჯიშზე [38]. გარდა ამისა, Nrf2-ის უკონტროლო გააქტიურებამ შეიძლება გამოიწვიოს მავნე შედეგები: კუნთების აუტოფაგიური დარღვევების დროს, Nrf2 აქტიურად გააქტიურებულია, უარყოფითი შედეგებით, ორგანოს ფუნქციებზე. ზოგიერთი კვლევის თანახმად, კუნთების რეზისტენტობასა და გამძლეობას შეუძლია გამოიწვიოს უჯრედული რედოქს ჰომეოსტაზის აშლილობა ROS-ის და რეაქტიული აზოტის სახეობების გაზრდით [75-76]. როგორც in vitro (C2C12 ჩონჩხის კუნთის უჯრედები), ასევე in vivo (მღრღნელების კუნთების) კვლევებმა დაადასტურა, რომ ოქსიდაციურმა სტრესმა შეიძლება გაააქტიუროს Nrf2 გენის ექსპრესია და ტრანსკრიფციული აქტივობა [75-79]
ახალგაზრდა და ხანდაზმულ მამაკაცებში ნაჩვენებია, რომ მწვავე ვარჯიშმა შეიძლება გაზარდოს Nrf2 ცილის დონე პერიფერიული სისხლის მონონუკლეებში [80]. უფრო მეტიც, Nrf2-ის ბირთვული დაგროვება დაფიქსირდა მხოლოდ ახალგაზრდა ჯგუფში, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ დაბერებას თან ახლავს Nrf2-ის შემცირებული ბირთვული იმპორტი [81-82]. მართლაც, ახალგაზრდა ცხოველებმა არ გამოავლინეს ცვლილებები Nrf2-ის ექსპრესიაში, ხოლო ხანდაზმული ცხოველები იმავე ვარჯიშის რეჟიმს პასუხობდნენ Nrf2-ის შემცირებით [83]. ახალგაზრდა ცხოველებთან შედარებით, ხანდაზმულმა ცხოველებმა გამოხატეს Nrf2 ექსპრესიის საწყისი დონის საგრძნობი ზრდა [84]. ამრიგად, სარწმუნოა, რომ წინააღმდეგობის სავარჯიშოები, რედოქს ჰომეოსტაზის აღდგენით, ამცირებენ Nrf2 ბაზალურ დონეს. მთლიანობაში, ვარჯიში არის შესაფერისი რუტინა ენდოგენური ანტიოქსიდანტური თავდაცვის გასაუმჯობესებლად Nrf2 აქტივაციით. ამასთან, სასარგებლოა თუ არა ანტიოქსიდანტების/Nrf2 აქტივატორების ეგზოგენური დამატება კუნთების ადაპტაციის დროს, კვლავ სადავოა [85-86]. ბოლოდროინდელმა ნაშრომებმა აჩვენა, რომ Nrf2 აქტივატორი სულფორაფანი (SFN) აძლიერებს ვირთაგვებში გამტარუნარიანობას Nrf2 სასიგნალო და ქვედა დინების გენების არეგულირებით და ასუსტებს კუნთების დაღლილობას ამომწურავი ვარჯიშით გამოწვეული ოქსიდაციური სტრესის შემცირების გზით [87]. Nrf2-ის აქტივაციის კვლევებმა, როგორც რეზისტენტულ ვარჯიშზე საპასუხოდ, ნაკლებად განსაზღვრული შედეგები გამოიღო, რაც შემდგომ გამოძიებას ითხოვს.
ოქსიდაციური სტრესი დიდი ხანია ჩართულია სარკოპენიის გენეზში. ROS აქტივიზირებული NF-κB მიობლასტებში იწვევს რეცეპტორების ექსპრესიას მოწინავე გლიკაციის საბოლოო პროდუქტებისთვის (RAGE), რომლებიც საჭიროა მწვავე დაზიანებული კუნთების კუნთების დროული რეგენერაციისთვის, ანტიოქსიდანტური N-აცეტილ ცისტეინის შემცირებით NF-κB აქტივაციით და RAGE ექსპრესიით [88]. უფრო მეტიც, Nrf2 ტრანსკრიპციულად აწესრიგებს კარბონილ რედუქტაზას 1, რომელიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს რედოქს ბალანსის კონტროლსა და ლიპიდური პეროქსიდირების დეტოქსიკაციაში კუნთების დიფერენცირებისა და რეგენერაციის დროს [89]. და ბოლოს, მიტოქონდრიული ROS სიგნალი აღადგენს ვარჯიშზე დაზიანებულ მიოფიბერებს RhoA-ს შუამავლობით F-აქტინის შეკრების შედეგად დაზიანებულ ადგილებში [90] აღსანიშნავია, რომ Nrf2 აქტივობა ამცირებს კუნთების გლიკოგენის შემცველობას, რის შედეგადაც ხდება გლუკოზის ტოლერანტობის გაუმჯობესება, გლიკოგენის ტოტის ფერმენტის და კუნთოვანი ტიპის PhKα ქვედანაყოფის mRNA-ების რეგულაციის გზით [38]. Nrf2 ანტიოქსიდანტური ბილიკის სტიმულაციის დამცავი ეფექტი დაფიქსირებულია სხვა ექსპერიმენტულ გარემოში, მაგალითად, ნეიროინთოპლამაციაში [91].
3.2 გულ-სისხლძარღვთა სისტემა
ოქსიდაციური სტრესი მნიშვნელოვან როლს ასრულებს გულის დარღვევების პათოფიზიოლოგიაში [92]. რამდენიმე კვლევამ გამოკვეთა კარდინალური როლი, რომელსაც ასრულებს ROS ან RNS-ის ჭარბი წარმოება მიოკარდიუმის იშემიური დაზიანების პათოგენეზში და ამის შედეგად გულის დისფუნქცია [93]. წინა კვლევამ მიუთითა, რომ Tsg101 დონის მომატება შეიძლება იყოს დამცავი მიოკარდიუმის იშემიის/რეპერფუზიის (I/R) დაზიანებისგან p62-Keap1-Nrf2 სიგნალის გააქტიურებით [94]. მიმოხილვაში შეჯამდა კლინიკური კვლევებისა და ცხოველებზე ჩატარებული ექსპერიმენტების მტკიცებულებები, რომლებიც ეხებოდა პოტენციურ მექანიზმებს, რომლითაც SFN ახდენს Nrf2 აქტივაციის მოდულირებას და იცავს გულსისხლძარღვთა დაავადებებისგან [93]. უფრო მეტიც, მთელი რიგი კვლევების თანახმად, ენდოპლაზმური ბადურის (ER) სტრესისა და Nrf2 აქტივაციის საწინააღმდეგო ჩარევა ამცირებს მიოკარდიუმის ინფარქტის ზომას და გულის ჰიპერტროფიას გულის უკმარისობაზე (HF) გადასვლაში ცხოველებში, რომლებიც განიცდიან I/R დაზიანებას და ზეწოლის გადატვირთვას, შესაბამისად [95 ]. ამის მიუხედავად, შემოთავაზებული იყო Nrf2-ის უარყოფითი მხარე: როდესაც Nrf2 გააქტიურებულია, ამან შეიძლება გამოიწვიოს და არ აიცილოს გულსისხლძარღვთა დაავადებები [96]. დამადასტურებელმა მტკიცებულებებმა აჩვენა, რომ ოქსიდაციური სტრესი მნიშნელოვნადაა ჩართული გულის დისფუნქციის განვითარებაში და მიოკარდიუმის აპოპტოზი ხელს უწყობს გულის უკმარისობის პათოგენეზს [97]. ROS შუამავლობით მიტოქონდრიული დაზიანება და კარდიომიოციტების აპოპტოზი ვითარდება Keap1-Nrf2 სასიგნალო ღერძის მოდულაციებით [97]. წინა კვლევამ აჩვენა, რომ ბუტეინი და ფლორეთინი არეგულირებენ HO-1 და GCL ექსპრესიას ERK2/Nrf2 გზით და იცავს ჰეპატოციტებს ოქსიდაციური სტრესისგან [98]. Nrf2 აქტივაცია იშემიაში და I/R დაზიანება განიხილება დამცავი კარდიომიოციტების მიმართ [38]. როგორც ცნობილია, Nrf2 მოქმედებს NADPH ოქსიდაზა-4-ის ქვედა დინებაში, რომელიც არის რედოქს სიგნალის მნიშვნელოვანი მოდულატორი, რომელიც ააქტიურებს Nrf2 რეგულირებად გზას კარდიომიოციტებში GSH რედოქსის მოსაწესრიგებლად და გულის დასაცავად ქრონიკული ჰიპერტენზიის დროს [99-100]. გულის სპეციფიკურმა Nrf2– მა ნოკაუტმა თაგვებმა მნიშვნელოვნად დაანგრიეს ტანშინეონ IIA სულფონატის ანტიაპოპტოზური მოქმედება [97].
3.3 დიაბეტი და დიაბეტური გართულებები
დიაბეტის დროს ოქსიდაციური სტრესი აფერხებს კუნთებსა და ცხიმებში გლუკოზის მიღებას და ამცირებს პანკრეასის უჯრედებიდან ინსულინის გამოყოფას [101-102]. არაერთმა მტკიცებულებამ გაარკვია Keap1-Nrf2 სისტემის როლი მეტაბოლური და ენერგეტიკული ბალანსის რეგულირებაში [103].
3.3.1 ოქსიდაციური სტრესი აზიანებს პანკრეასის β-უჯრედებს
ოქსიდაციური სტრესი ძლიერდება დიაბეტის, დბ/დბ თაგვებისა და გოტო-კაკიზაკის ვირთხების პანკრეასის კუნძულების მღრღნელის მოდელებში [103]. წინა კვლევის თანახმად, ოქსიდაციური სტრესი იზრდება დიაბეტით დაავადებულთა პანკრეასის კუნძულებზე [104]. ანტიოქსიდანტური რეაგენტები აუმჯობესებენ ინსულინის გამოყოფას პანკრეასის კუნძულებიდან და აუმჯობესებენ პანკრეასის B-უჯრედების დაზიანებას მღრღნელების დიაბეტის მქონე მოდელებში [105-106]. ამრიგად, ანტიოქსიდანტური ფერმენტების მომატება შეიძლება იყოს პანკრეასის b-უჯრედების დაცვის სასარგებლო სტრატეგია.
3.3.2 Keap1–Nrf2 სისტემა სისხლის გლუკოზის ჰომეოსტაზში
Keap1-Nrf2 სისტემის ანტიოქსიდანტური ფუნქცია მნიშვნელოვან როლს ასრულებს გლუკოზის მეტაბოლიზმის შენარჩუნებაში, როგორც ინსულინის სეკრეციის, ასევე გლუკოზის გამოყენების გზით ინსულინზე მგრძნობიარე ქსოვილებში [103]. ცნობილია, რომ Nrf2 ასევე არეგულირებს ლიპიდურ ცვლასთან დაკავშირებულ გენებს [107]. ამრიგად, Nrf2 მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ცხოველების მოდელებში გლუკოზის ჰომეოსტაზის შენარჩუნებაში [103]. წინა კვლევებმა მიუთითა, რომ Keap1-Nrf2 სისტემა ნამდვილად ფუნქციონირებს პანკრეასის b- უჯრედებში და Nrf2 არეგულირებს ანტიოქსიდანტური ფერმენტის გენის ტრანსკრიფციას პანკრეასის b-უჯრედებში [103]
3.3.3 Keap1-Nrf2 სისტემა იცავს პანკრეასის b-უჯრედებს სტრესისგან მრავალი კრიტიკული გზით
პირველი, Nrf2 შუამავლობით ანტიოქსიდანტურ რეაქციას გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს პანკრეასის b-უჯრედების დაცვისთვის ROS/RNS და ქსენობიოტიკებისგან [108]. მეორეც, Nrf2-ინდუქტორი SFN მკაცრად თრგუნავს ციტოკინებით შუამავლობით iNOS და COX-2 ინდუქციას, ამით აუმჯობესებს პანკრეასის b- უჯრედების დაზიანებას [109]; ამრიგად, Nrf2 ხელს უწყობს პანკრეასის b-უჯრედებში ანთების ჩახშობას. მესამე, Nrf2 ასევე მნიშვნელოვან როლს ასრულებს პანკრეასის b-უჯრედებში აუტოფაგიის შენარჩუნებაში [110]. მეოთხე, Nrf2 არეგულირებს პროტეაზომის კატალიზური ქვედანაყოფების ექსპრესიას და ხელს უწყობს ER სტრესულ რეაქციას პანკრეასის b-უჯრედებში [111]. და ბოლოს, Nrf2 ინდუქტორები აძლიერებენ AMP გააქტიურებული ცილა-კინაზას (AMPK) ფოსფორილირებას და ზრდიან გლუკოზის მიღებას ღვიძლში გლუკოზის წარმოქმნის აღკვეთისას, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ Nrf2 ინდუქცია ახდენს AMPK სიგნალის რეგულირებას და აუმჯობესებს ინსულინის წინააღმდეგობას [112]. გარდა ამისა, წინა დასკვნების თანახმად, Keap1-Nrf2 სასიგნალო ბილიკის გააქტიურება იწვევს სიმსუქნის საწინააღმდეგო მოქმედებას, რაც შეიძლება იყოს დამატებითი სარგებელი ამ გზის კლინიკურ გამოყენებაში [103].
რამდენიმე მოხსენება ამტკიცებს, რომ Nrf2-ის დაქვეითება თრგუნავს ინსულინის წინააღმდეგობას და სიმსუქნეს Nrf2-ის ნოკაუტის თაგვის ანალიზის მიხედვით. Nrf2 ნოკაუტის თაგვში სისხლში გლუკოზის დონე უფრო დაბალი იყო, ვიდრე ველური ტიპის თაგვებზე და ინსულინის სიგნალი გაძლიერებულია Nrf2 მაუსის ნოკაუტის ღვიძლში და ჩონჩხის კუნთებში [103, 113]. ამასთან, ზოგიერთმა სხვა კვლევამ აჩვენა, რომ Nrf2-ის შემცირებამ გაზარდა სისხლში გლუკოზის დონე [114]. ამრიგად, მრავალი მიდგომა აუცილებელია Nrf2 ფუნქციების სრული მასივის გასარკვევად.
3.3.4 დიაბეტური გართულებები და Keap1-Nrf2 სისტემა
Nrf2-ის დაქვეითება ზრდის თირკმლის ჟანგვას და ნიტროსაციულ სტრესს, სტრეპტოზოტოცინის (STZ) მიერ გამოწვეული თაგვის დიაბეტის მოდელში [115]. Nrf2 ასევე ხელს უწყობს დიაბეტური რეტინოპათიისა და კარდიომიოპათიის თავიდან აცილებას. STZ-ით გამოწვეულ დიაბეტურ მოდელში Keap1-Nrf2 სისტემამ ხელი შეუწყო დიაბეტური რეტინოპათიის დაწყების ან/და პროგრესირებისგან დაცვას [116]. გარდა ამისა, Nrf2 ინდუქტორმა დიჰიდრო-CDDO-TFEA-მ აღკვეცა დიაბეტის შუამავლობით გულის ნიტროსაციური დაზიანება [117].
3.4 კიბო
ყოვლისმომცველმა გენომურმა ანალიზებმა დაადგინეს სომატური მუტაციები და სხვა ცვლილებები KEAP1 ან NRF2 გენებში და ცნობილ სიმსივნის დამთრგუნველ გენებსა თუ ონკოგენებში, როგორიცაა TP53, CDKN2A, PTEN და PIK3CA სხვადასხვა სახის კიბოში [118]. რამდენიმე კვლევამ აჩვენა, რომ Nrf2-Keap1 ბილიკი კიბოში იცავს ოქსიდაციური სტრესისგან [119], ქიმიოთერაპიული საშუალებებისგან [120] და რადიოთერაპიისგან [121]. ამასთან, Nrf2-ის დარღვევამ შეიძლება გამოიწვიოს ანთების პროგრესირება და, საბოლოოდ, კიბოს წარმოქმნა [122]. Jeong et al. [123] აღმოაჩინეს, რომ KEAP1/Nrf2 მუტაციები ზრდის რადიომედეგობას და პროგნოზირებენ ადგილობრივი სიმსივნის რეციდივს იმ პაციენტებში, რომლებიც გადიან რადიოთერაპიას. ამრიგად, ეს ფენომენი ცნობილია როგორც “ორმაგკიდიანი მახვილი” უჯრედებში Keap1-Nrf2 ბილიკის სარგებელის ან რისკის გათვალისწინებით [124]. Nrf2-Keap1 ბილიკის ორმაგი როლის აღმოჩენამ საშუალება მისცა მეცნიერებს გაეცნონ Nrf2 სიგნალს კიბოში და შეიმუშაონ ფარმაკოლოგიური ნაერთები, რომლებიც მიზნად ისახავს Nrf2 კიბოს პროფილაქტიკას და მკურნალობას [122].
Nrf2-ის მომატებულმა დონემ კიბოს უჯრედებში შეიძლება გამოიწვიოს: CUL3-ში სომატური მუტაციები გამოვლინდა მემკვიდრეობითი ტიპის 2 პაპილარული თირკმლის უჯრედების კარცინომის დროს [125]; (2) Keap1-ის ეპიგენეტიკური დადუმება ჰიპერმეთილაციით: Keap1-ის პრომოუტერულ რეგიონში მეთილაცია ცვლის მის ექსპრესიას და ხელს უშლის მის შეკავშირებას Nrf2-სთან. და პირიქით, დნმ მეთილ-ტრანსფერაზებით მეთილიტაცია ირიბად არეგულირებს Nrf2 გამოხატულებას [126-127]; (3) p21 და p62 დაგროვება არღვევს Nrf2-Keap1 კომპლექსს: p53 უარყოფითად არეგულირებს Nrf2 [128]. p21, რომელიც p53-ის პირდაპირი ქვემო მიმართულებაა, ასოცირდება Nrf2-ის DLG მოტივთან, რაც იწვევს Keap1-ის Nrf2-სთან კავშირის მოშლას. გარდა ამისა, p62 პირდაპირ ურთიერთქმედებს Keap1-ის კელჩურ დომენთან მისი STGE მოტივით, რომელიც Nrf2 ETGE მოტივის მსგავსია, რაც არღვევს Keap1-Nrf2 კომპლექსს [122]; (4) ონკოგენებით Nrf2-ის ტრანსკრიფციული დარეგულირება: ონკოგენები, როგორიცაა KRAS, BRAF და C-MYC, ზრდის Nrf2- ის და მისი სამიზნე გენების mRNA დონეს [129]; (5) Nrf2-ის მეტაბოლიზმის გააქტიურება კრებსის ციკლის საშუალებით: კრებსის ციკლი იწვევს Nrf2-ის გახანგრძლივებას [130].
3.5 ნეიროდეგენრაციული დარღვევები
კარგად არის შემოთავაზებული Nrf2-ის დამცავი ეფექტი ნეიროდეგენერაციის წინააღმდეგ, რომელიც გამოწვეულია ოქსიდაციური სტრესით. ნეიროდეგენერაციულ დაავადებებზე ჩატარებულმა კვლევებმა დაადგინა, რომ Nrf2-ის გააქტიურება იცავს H2O2-ით გამოწვეულ PC12 უჯრედების სიკვდილს და აპოპტოზს [131-132].
3.5.1 ალცჰეიმერის დაავადება
AD არის პროგრესული ნეიროდეგენერაციული დაავადება, რომელსაც ახასიათებს მზაკვრული შემეცნებითი დაქვეითება და მეხსიერების დისფუნქცია. კვლევებმა აჩვენა, რომ Nrf2 სამიზნე გენების ექსპრესია გაიზარდა AD პაციენტებში [122]. ერთმა კვლევამ წარმოადგინა ძლიერი მტკიცებულება იმის შესახებ, რომ Keap1-Nrf2-ის უშუალო დამშლელებს შეუძლიათ სპეციალურად მიზანმიმართონ AD-ში დაფიქსირებული Nrf2-ის აქტივობის დეფექტები. სხვა კვლევამ აჩვენა აშკარა კავშირი Nrf2-სა და AD-ის შუამავლობით კოგნიტურ დაქვეითებას შორის, რითაც კიდევ უფრო განმტკიცდა კავშირი Nrf2-სა და AD-ს შორის [134]. გარდა ამისა, Lipton et al. [135] დაასკვნეს, რომ კარნოზინის მჟავა ავლენს თერაპიულ სარგებელს მღრღნელების AD მოდელებში Keap1/Nrf2 ტრანსკრიფციული გზის სტიმულირებით. Nrf2-ის ნეიროპროტექტორული როლი AD-ში ძირითადად იქნა შემოთავაზებული GSK-3β-ით Nrf2 გზის რეგულირების დროს [136]. ამიტომ Nrf2-ის გააქტიურება შეიძლება თერაპიული სამიზნე იყოს AD-სთვის და გამოიწვიოს ამ დაავადების პოტენციურად გაუმჯობესება.
3.5.2 პარკინსონის დაავადება
PD არის მოძრაობის დარღვევის ტიპი და ეს ხდება მაშინ, როდესაც თავის ტვინის ნეირონები არ აწარმოებენ საკმარის დოფამინს. NOQ1 და HO-1 აქტივაცია, Nrf2 ბირთვული ლოკალიზაციის საშუალებით, გამოწვეული იყო PD პაციენტების სუბსტანცია ნიგერაში [137]. ერთ-ერთი კვლევის თანახმად, საფრანალი იცავს როტენონით გამოწვეულ ნეიროტოქსიკურობას, რომელიც დაკავშირებულია Nrf2 სასიგნალო გზასთან. ეს გულისხმობს, რომ საფრანალი შეიძლება იყოს პოტენციური თერაპიული პრეპარატი PD-ის მკურნალობისთვის [138]. გამოვლენილია კავშირი ტრანსკრიფციის ფაქტორ NRF2-სა და PD-ს შორის გენეტიკურ დონეზე; და ნაჩვენები იქნა, რომ NRF2 ადამიანის NFE2L2 გენის პრომოუტერში ფუნქციური ჰაპლოტიპი, ოდნავ გაზრდილი ტრანსკრიფციული აქტივობით, ასოცირდება რისკის შემცირებასა და PD-ს დაწყების შეფერხებულ ასაკთან [139]. ამასთან, სხვა კვლევის თანახმად, NRF2 mRNA-ს ექსპრესიის დონე კორელაციაში არაა rs35652124 გენოტიპთან, PD-სთან ან ჩვენს მასალაში დაწყების ასაკთან [140]. გარდა ამისა, Lastres-Becker et al. [141] წარმოადგენს დამაჯერებელ ლოგიკას NRF2 დიმეთილ ფუმარატთან მიმართებაში, როგორც თერაპიულ სტრატეგიას ენდოგენური ტვინის დაცვის მექანიზმების განმტკიცებისთვის PD-სთან ასოცირებული სინუკლეინოპათიისგან.
3.6 ინსულტი
გავრცელებული ინფორმაციით, ROS მნიშვნელოვან როლს ასრულებს იშემიური ინსულტის პათოლოგიურ პროცესში, რასაც მოჰყვება რეპერფუზია. შემოთავაზებულია Nrf2-ის როლი იშემიურ და ჰემორაგიულ ინსულტში [143]. წინა კვლევამ აჩვენა, რომ ადამიანის რეკომბინანტი ერითროპოეტინი ააქტიურებს Keap1-Nrf2/ARE ბილიკს, იშემიის შემდეგ ტვინის ქსოვილის დასაცავად [144]. სხვა კვლევამ აჩვენა, რომ მირიცეტინით მკურნალობა ამსუბუქებს თავის ტვინის დაზიანებას და ნევროლოგიურ დეფიციტს ცერებრალური იშემიის მქონე ვირთაგვის მოდელში, მიტოქონდრიული ფუნქციის გაუმჯობესებით და Nrf2 ბილიკის გააქტიურებით [145]. ანალოგიურად, დაფიქსირდა, რომ თაგვის მოდელში ჰიბრიდები (HP)-1c, ორმაგი AMPK- და Nrf2 აქტივაციის თვისებებით, შეიძლება შემდგომი კვლევების პოტენციური სუბიექტები იყოს იშემიური ინსულტის ახალი თერაპიის სახით [146]. Nrf2 ფუნქციის დაკარგვა ზრდის თავის ტვინის ინფარქტის ზომას და ნევროლოგიურ დეფიციტს იშემიური მოვლენის შემდეგ [142]. დაგროვებული მონაცემებით, Nrf2-ის დაკარგვა ამძაფრებს თავის ტვინის ინფარქტს და ნევროლოგიურ დეფიციტს როგორც შუა ტვინის არტერიის თანკბილვაში (MCAO), ასევე, მუდმივ MCAO მოდელებში [147-150]. გარდა ამისა, ენდოთელიუმის უჯრედებში Nrf2-ის ნოკდაუნმა მნიშვნელოვნად გააუარესა მჭიდრო კავშირთან ასოცირებული ცილა ZO-1 დელიკალიზაცია იშემიური მდგომარეობების დროს, შესაბამისად მიუთითებს Nrf2-ის დამცავი როლი ჰემატოენცეფალური ბარიერის მთლიანობაში [151] ამრიგად, Nrf2 აქტივაციამ შეიძლება დაიცვას ნეირონები, ასტროციტები, ოლიგოდენდროციტები და მიკროგლიები ოქსიდაციური სტრესისგან; ამრიგად, შემოთავაზებულია Keap1-Nrf2 გზა, როგორც ნეიროვასკულური სისტემის ერთ-ერთი თერაპიული მიდგომა [122].
3.7 ღვიძლის და თირკმლის სისტემის დაავადებები
წინა კვლევამ აჩვენა, რომ Nrf2 აქტივაცია ხელს უშლის ალკოჰოლზე გამოწვეულ ოქსიდაციურ სტრესს და ღვიძლში თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავების დაგროვებას ანტიოქსიდანტურ დაცვაში ჩართული გენების გაზრდით და ლიპოგენეზში ჩართული გენების შემცირებით. სხვა კვლევამ დაადასტურა, რომ SFN-ით ადრე მკურნალობამ შეიძლება შეამსუბუქოს I/R ღვიძლის დაზიანება Nrf2/ARE სასიგნალო გზების გააქტიურებით, ოქსიდაციური სტრესის გაუმჯობესებით და Na + –K + –ATPase-ისა და Ca2 + –ATPase-ის ნორმალური აქტივობის შენარჩუნება, რითაც ამცირებს უჯრედების ონკოგენეზის და აპოპტოზის შემთხვევებს [153]. Shen et al. მოგვახსენეს, რომ p62-Keap1-Nrf2 ანტიოქსიდანტური გზა ძირითადად გააქტიურებულია აცეტამინოფენის ჰეპატოტოქსიურობის საწყის ეტაპზე, რამაც შეიძლება დამცავი როლი შეასრულოს აცეტამინოფენებით გამოწვეული მწვავე ღვიძლის დაზიანების პროცესში [154]. გარდა ამისა, თერაპიული მიდგომები ოქსიდაციური სტრესის თავიდან ასაცილებლად Nrf2-Keap1 სიგნალის გააქტიურების გზით და/ან ურემიული ტოქსინით გამოწვეული ROS წარმოების ჩახშობის საშუალებით შეიძლება თერაპიის ოპტიმალური ფუნქციის შენარჩუნების ეფექტური სტრატეგია იყოს [19].
3.8 დაბალი დონის ლაზერით ირადიაცია, ოქსიდაციური სტრესი და Keap1/Nrf2/ARE ბილიკი
დაბალი დონის ლაზერით ირადიაციამ (LLLI) მოიპოვა მზარდი პოპულარობა, როგორც რბილი ქსოვილების დაზიანებისა და სახსრების პირობების სამკურნალო საშუალებამ [155]. იგი გამოიყენება კანზე 10-5,000 მვტ/სმ2-ზე ტიპიური დასხივების დროს, მკურნალობის ხანგრძლივობაა 10 წამიდან 2 წუთამდე და მთლიანი ენერგიით – 1-4 ჯოული (J)/სმ2 წერტილზე, რომელიც მიეწოდება სახსრებს, მყესებსა და კუნთებს. [156] მის გამოყენებაში შედის ჭრილობის შეხორცება, რბილი და მყარი ქსოვილების შეხორცება [157] და ტკივილის სინდრომების მკურნალობა, ენტეზოპათია, პერიფერიული ნერვის დაზიანება, თავის ტვინის ტრავმა [158] და პერიფერიული ნეიროპათია, რაც ამცირებს კუნთის შესრულებას [159]. LLLI ახდენს მრავალ ბიოლოგიურ პროცესის მოდულირებას, რაც გამოიხატება როგორც მიტოქონდრიული სუნთქვის ზრდა და ატფ სინთეზის მეზენქიმული და გულის ღეროვანი უჯრედების გამრავლება [160]. ასევე, შემოთავაზებულია LLLI-ის ანთებითი საწინააღმდეგო თვისებები [161]. ამასთან, LLLI-ს ბიოლოგიური ეფექტი ჯერ კიდევ კარგად არ არის გასაგები და კვლავ სადავოა [162].
LLLI-მ შეიძლება ითამაშოს როლი მიტოქონდრიებში, რაც იწვევს ATP-ის წარმოების გაზრდას, ROS-ის მოდულაციას და ტრანსკრიფციული ფაქტორების ინდუქციას. ეს ეფექტები, თავის მხრივ, იწვევს უჯრედების პროლიფერაციის გაზრდას და მიგრაციას, განსაკუთრებით ფიბრობლასტების მიერ [163]. გარდა ამისა, ცხოველებსა და ადამიანის უჯრედულ ხაზებზე ჩატარებული წინა კვლევების თანახმად, LLLI თამაშობს როლს ანთების საწინააღმდეგო და ანტიოქსიდანტური სტრესული რეაქციების დროს [164-172]. (1) ფიჭურ დონეზე: Macedo et al. [164] ვარაუდობენ, რომ ლაზერული მკურნალობის შედეგად გაუმჯობესდა რეგენერაციული მოცულობა და შემცირდა ანთებითი რეაქცია და ოქსიდაციური სტრესი კუნთების დისტროფიულ უჯრედებში. გარდა ამისა, Lubart et al. [165] აჩვენეს, რომ სხვადასხვა ROS და ანტიოქსიდანტები წარმოიქმნა დაბალი ენერგიის ხილული სინათლის განათების შემდეგ. ანალოგიურად, Souza et al. [166] იტყობინება, რომ LLLI მოქმედებს ციტოკინებისა და ჰისტონის დეაციტელაზის შემცირებით A ცილოვანი A აქტივაციის საშუალებით, P93K ინჰიბირებით U937 უჯრედებში. (2) ცხოველთა მოდელებში: როგორც არადიაბეტური, ასევე დიაბეტური ვირთაგვების მოდელებში, LLLI მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ჭრილობის შეხორცების პროცესში გლიკემიური მდგომარეობის გაუმჯობესებით, ციტოკინებით, რომლებიც მონაწილეობენ ანთებაში და ანტიოქსიდანტური თავდაცვის სისტემა [167]. სხვა კვლევამ მიუთითა, რომ LLLI თერაპია ეფექტური იყო კანის ჭრილობის შეხორცების პროცესის დაჩქარებისას, და ეს, ალბათ, გამოწვეულია ცხოველების მოდელში ანთებითი ფაზის შემცირებით და კოლაგენის სინთეზის ინდუქციით. გარდა ამისა, LLLI შეიძლება იყოს ეფექტური თერაპიული მიდგომა ჟანგვითი და ნიტრატიული სტრესის მოდულაციაში და დაზიანებული კუნთების ვირთაგვებში ანთების შემცირებაში [169]. სხვა კვლევის შედეგად დადგინდა, რომ ლაზერის მოქმედება ფილტვების მწვავე ანთების შესუსტებაში აღადგენს ბალანსს პრო და ანტიოქსიდანტების შუამავლებს შორის, როგორიცაა PPARy გამოხატვა და, შესაბამისად, თერმული შოკის ცილის 70 წარმოება ვირთხებში [170]. (3) ადამიანის მოდელებში: De Marchi et al. [171] აღმოაჩინა, რომ LLLI-ს გამოყენება პროგრესული ინტენსივობის ვარჯიშამდე ზრდის ვარჯიშის შესრულებას და ამცირებს ვარჯიშებით გამოწვეულ ოქსიდაციურ სტრესს და კუნთის დაზიანებას ადამიანებში. კიდევ ერთი კვლევის თანახმად, LLLI-მ შეამცირა ოქსიდაციური სტრესი არაგონივრული მოხალისეების ნერვულ და კუნთოვან ქსოვილებში [172].
Keap1-Nrf2-ARE გზისა და მისი ანთების საწინააღმდეგო და ანტიოქსიდანტის ეფექტის როლის გათვალისწინებით, ჩვენ ვქმნით ჰიპოთეზას, რომ LLLI-ს ანთების საწინააღმდეგო და ანტიოქსიდანტის მექანიზმები შეიძლება მიღწეულ იქნას Keap1/Nrf2/ARE სასიგნალო ბილიკის გააქტიურებით. ამრიგად, ეს იქნება ჩვენი სამომავლო კვლევის ფოკუსი.
- დასკვნები
ამ კვლევაში მიმოვიხილავთ და განვიხილავთ Keap1/Nrf2/ARE სისტემის რეგულირების ბოლოდროინდელ მიღწევებს და მათ როლს ფიზიოლოგიურ და პათოფიზიოლოგიურ პირობებში, როგორებიცაა ვარჯიში, დიაბეტი, გულსისხლძარღვთა დაავადებები, კიბო, ნეიროდეგენერაციული დარღვევები, ინსულტი, ღვიძლი და თირკმელების სისტემა და ა.შ. რედოქსზე მგრძნობიარე სასიგნალო სისტემა Keap1/Nrf2/ARE მნიშვნელოვან როლს ასრულებს უჯრედული ჰომეოსტაზის შენარჩუნებაში სტრესულ და ანთების, კანცეროგენულ და პრო-აპოპტოზურ პირობებში, რაც საშუალებას გვაძლევს, ეს სისტემა ფარმაკოლოგიურ სამიზნედ განვიხილოთ. გარდა ამისა, ჩვენ ასევე გთავაზობთ LLLI-ს, როგორც ოქსიდაციური სტრესის პოტენციურ თერაპიულ სამიზნეს, Keap1/Nrf2/ARE სისტემის რეგულირებით.
ლიტერატურის ნუსხა იმყოფება რედაქციაში
PMID: 31165007 PMCID: PMC6538222 DOI: 10.14336/AD.2018.0513